瘋牛病在九十年代引起了恐慌，許多人甚至因此不敢吃牛排。這場瘟疫讓世界知道了朊病毒（prion），即傳染性蛋白粒子。這個術語是由加州大學舊金山分校的Stanley Prusiner創造的，他發現這些粒子引起牛海綿狀腦?。ǒ偱２。?、綿羊瘙癢癥及人類Creutzfeldt-Jakob病。這一發現使他在1997年捧回了諾貝爾生理學/醫學獎的獎杯。

朊病毒疾病的可怕之處在于它們只依靠蛋白質來傳播，而不涉及到核酸。朊病毒可以折疊成多個結構，至少有一種是致病的。這種致病形式可作為模板，讓健康蛋白重新折疊成淀粉樣蛋白的形式。細胞因此受到雙重傷害：健康蛋白的功能受損，而聚集物抵制正常的蛋白處理過程。

蛋白質傳播疾病的想法一度引起爭議，但通過多年不斷積累的實驗證據而得到證實。最近的研究表明，這種傳播方式可能不限于以往公認的朊病毒疾病。阿爾茨海默病、帕金森病、多系統萎縮癥以及糖尿病的發展都采用了朊病毒的策略。Prusiner如今將所有的淀粉樣疾病稱為朊病毒疾病。

烏普薩拉大學Per Westermark領導的團隊早在90年代就開始探索淀粉樣蛋白沉淀的傳播，他們使用AA淀粉樣變性的小鼠模型。在炎癥期間，肝臟產生高水平的血清淀粉樣蛋白A（SAA），它在少數情況下聚集。這些聚集物在整個身體內沉積，當它們進入腎臟時會引起明顯的健康問題。這個領域的研究人員注意到，當小鼠暴露在其他淀粉樣變性小鼠的組織提取物之后，它們很快發展成淀粉樣變性。盡管許多科學家相信這些組織提取物中有一種“淀粉樣蛋白增強因子”，但它的身份仍然是一個謎。他們的想法來自朊病毒疾病，所有的淀粉樣蛋白都有β折疊結構，而母體蛋白可能是α螺旋。因此，我們嘗試了短肽段的合成原纖維，發現這些同樣加速了淀粉樣變性的過程，但比天然的提取物弱一些。

于是，研究人員又回到組織提取物，希望能尋找到一種與合成原纖維功能相同的組分。2002年，他們報道稱，淀粉樣蛋白原纖維是由SAA的錯誤折疊形式引起的。這些錯誤折疊的蛋白質能指導高水平的SAA聚集，它們在炎癥期間循環。實際上不一定要注射，即使小鼠吃了錯誤折疊的蛋白，SAA原纖維也可以發揮作用。

大約10年后，美國賓夕法尼亞大學的Kelvin Luk開始嘗試在培養細胞中形成路易體樣包涵體（inclusion）。利用體外模型，研究小組發現，在過表達α-突觸核蛋白（α-syn，路易體的主要成分）的細胞中引入α-syn原纖維，會招募蛋白形成高度磷酸化、泛素化的不溶聚集物——路易體。這種聚集導致神經元死亡。

當時，帕金森病的研究人員也在研究α-syn包涵體和中腦多巴胺神經元的喪失，但并未建立起因果關系。為了填補這一空白，Luk的團隊開始轉向小鼠模型，表明α-syn單次接種可導致病理性α-syn的細胞間傳遞、路易體積累以及多巴胺神經元的喪失。重要的是，聚集物沿著連接的神經元傳播，出現在遠離注射位點的細胞中。

這些觀察到的現象提供了直接的實驗證據，說明了病理性α-syn在體內傳播，這鼓勵研究界去真正接受帕金森病的傳播想法。

最近，研究人員已經收集了更多證據，說明帕金森病以及包括2型糖尿病在內的其他疾病有著朊病毒樣的傳播。不過，錯誤折疊的蛋白如何誘導淀粉樣蛋白的形成仍然是一個謎。

這不是一個很明確的過程，而是處于熱烈的討論，含有病理性α-syn的神經元或其他細胞可能釋放一些到細胞外空間，然后被鄰近的細胞所吸收。也許有其他中介細胞參與了這一過程。

對于人類而言，31種不同的蛋白質有可能形成淀粉樣蛋白，其中14種與全身性疾病相關。在引發疾病時，淀粉樣蛋白的原纖維只需要在組織中表達，在血液中循環，并在器官中沉積。事實上，到了50歲的時候，大多數人都可能有一種淀粉樣蛋白沉積在身體某處。鑒于瘋牛病的快速傳播，糖尿病或帕金森病等疾病是否也具有傳染性？

目前還沒有明確的證據來證明這種傳播，但有一些間接的跡象。不過動物實驗中有證據。除了先前提到的小鼠，淀粉樣蛋白也可以在獵豹、狐貍和海鷗之間傳播，這可能是通過糞便接觸。所有淀粉樣蛋白疾病都有可能傳播，但是我們可能未暴露在足夠多的淀粉樣蛋白中。

研究人員感興趣的是，某種類型的淀粉樣蛋白是否會促進另一種的形成。“我們有一些實驗證據表明，胰島淀粉樣蛋白多肽（IAPP）與Aβ（阿爾茨海默病中的蛋白質）的相互作用可能就是這種情況，”他說。Westermark也有興趣了解淀粉樣蛋白沉積物如何在體內傳播，這也是Luk的目標，他下一步想研究病理學如何影響神經系統。

盡管α-syn錯誤折疊很重要，但我們對α-syn本身知之甚少。學習蛋白質的基本生物學知識，應當能夠大大提升我們對蛋白質的了解，比如異常蛋白為何如此有害，聚集物如何在細胞之間擴散?！拔艺J為這種策略最終將帶來豐厚的回報。